Cada día, en todo el mundo, millones de diabéticos suspiran mientras observan la jeringa que les brindará la insulina necesaria para seguir viviendo. Están hartos de las inyecciones, claro, y sólo las aceptan porque no hay más remedio. Pero en unos años, la situación cambiará radicalmente: en vez de llenarse el cuerpo de piquetes peligrosos, bastará con que se tomen una cápsula o pastilla cada dos o tres días: sus niveles sanguíneos de insulina estarán mejor controlados y se evitarán el dolor de la inyección cotidiana.

Detrás de esta promesa hay un grupo de científicos que en los últimos años han avanzado el estado del arte hacia la formulación de la "píldora genética", una estrategia medicinal basada en un principio tan sencillo como poderoso: en vez de darle al cuerpo directamente la medicina que requiere, se le dan las instrucciones para que el cuerpo la produzca y la reparta, todo en píldoras o cápsulas que ofrecerán terapias de alta precisión, muy seguras y confiables, reversibles, inscritas dentro del marco de las llamadas terapias genéticas.

Proteínas por todas partes

Es justo decir que somos seres hechos de proteínas. Nuestros huesos están hechos de proteínas, igual que nuestros músculos, tejidos, piel, cabello, uñas y pestañas. Nuestros procesos digestivos están mediados por proteínas llamadas enzimas, y nuestros procesos cerebrales los organizan otras proteínas llamadas neurotransmisores.

Esto tiene sentido porque la vida está organizada alrededor de la fabricación celular de proteínas. Sin descanso, cada segundo de nuestra vida, las diminutas fábricas celulares llamadas ribosomas producen toda clase de proteínas, y esta producción está orquestada desde nuestros genes.

Pero así como la industria de vez en cuando hace productos defectuosos, puede ocurrir que la fabricación de proteínas en el cuerpo de una persona se salga de cauce: se deja de producir una proteína, se produce una versión deforme (y por tanto inútil) de la misma, o se produce en concentraciones que descarrilan el delicado equilibrio del organismo. Dicho de otro modo, muchísimas enfermedades pueden describirse como el resultado de un desajuste proteínico.

Algunas de ellas son relativamente triviales en términos de su impacto sobre las personas. Pensemos en la intolerancia a la lactosa, que cierra a millones de personas el placer de beberse un buen vaso de leche. ¿Cómo ocurre este problema? La leche tiene un azúcar llamado lactosa, compuesto por dos azúcares más simples: glucosa y galactosa. El cuerpo humano sólo puede absorber azúcares simples, así que la llegada de lactosa es bienvenida, siempre y cuando pueda dividirse en glucosa y galactosa. Esta función la realiza una enzima (es decir, una proteína) llamada lactasa, la cual es secretada por células que recubren la pared interior del intestino delgado.

Cuando llega la leche, la lactasa entra en acción, rompe las moléculas de lactosa en glucosa y galactosa, las cuales son absorbidas y aprovechadas. Todo excelente. ¿Pero qué pasa si por alguna razón no hubiera lactasa, o si no hubiera la suficiente para procesar toda la lactosa? La persona que se bebió la leche sentirá que se le hincha el estómago, se acumulan gases, le dan náuseas, diarrea o cólicos: la lactosa no procesada llega al colon y ahí se fermenta causando toda clase de molestias.

El control de la lactasa se hace desde un gen ubicado en el cromosoma 2 de nuestras células. En muy contados casos, ese gen tiene una mutación y la persona nunca en su vida produce lactasa: lo más probable es que deba ser criada con leche de soya. En otras ocasiones una infección destruye las células del epitelio intestinal, que es donde se fabrica la lactasa; la enzima regresará cuando el epitelio se regenere. Pero lo más común es que el déficit de lactasa (hipolactasia es el nombre técnico) se deba a una reducción programada genéticamente. En algún momento de la vida, el gen es desactivado y la persona deja de tolerar la leche.

Otras enfermedades son mucho más serias: ahí está la diabetes, que tiene consecuencias muy graves y que en general se puede definir como un manejo inapropiado de la energía disponible en el cuerpo, a causa de un déficit de insulina (claro, una proteína). También están como ejemplos la hemofilia A (déficit del factor VIII de la coagulación, una proteína) y la hemofilia B (déficit del factor IX de la coagulación).

Terapias a base de proteínas

Desde hace un cuarto de siglo, los científicos pusieron en manos de médicos y pacientes métodos de manipulación del ADN (ácido desoxirribonucleico, la base de nuestra herencia) que han permitido fabricar proteínas en el laboratorio. Esto empezó con la síntesis de insulina y se ha ido extendiendo a otras moléculas de valor terapéutico, dando origen a un vasto sector industrial llamado biotecnología.

"Proteínas medicinales producidas por métodos recombinantes han sido desarrolladas o están siendo desarrolladas para atacar enfermedades tan diversas como la diabetes, desórdenes de la coagulación, anemia y cáncer, así como para afecciones neurológicas e inmunológicas", explicó el equipo de Stephen Rothman -de la Universidad de California en San Francisco- en un reporte publicado en Diabetes Technology and Therapeutics.

Dos problemas han impedido que florezca una medicina basada en proteínas: el problema de la entrega y el de la producción.

Este último tiene que ver con la pureza de la proteína medicinal que se quiere fabricar. En biotecnología, esto significa que la proteína es fabricada por bacterias o por líneas celulares; en otras palabras, hay una proteína en un ambiente lleno de proteínas. Para sacar de ese amasijo la proteína útil, hay que diseñar métodos industriales de gran escala, y cada proteína debe tener su propio método según cómo se produzca. Esto significa ciclos de producción largos y costos de producción altos.

El otro problema, el de la entrega, puede ejemplificarse con el caso de la insulina para diabéticos. Los medicamentos ordinarios, hechos con moléculas pequeñas, pueden producirse en presentaciones orales. Pero las proteínas medicinales son muy grandes, les gusta mucho el agua y no se absorben con facilidad; en otras palabras, tienen que inyectarse. Con esto queda dicho todo: puestos a elegir, casi todos los pacientes le sacan la vuelta a las jeringas y esto reduce la eficacia de cualquier tratamiento.

Terapia de dos pasos

Rothman y su equipo han propuesto, desde 2001, el método de la "píldora genética", que consiste en lo siguiente: el paciente ingiere por vía oral una píldora o cápsula. Pero ésta no contiene un ingrediente activo, que en este caso sería la proteína medicinal; lo que la píldora contiene son plásmidos de ADN (segmentos circulares de fácil manipulación) a los que se han incorporado el código genético necesario para producir la proteína deseada.

La píldora viaja hasta el intestino delgado, que tiene en su interior una capa de diminutos vellos que a su vez tienen miles de microvellos, formando una sábana de células que son auténticos procesadores biológicos. Estas células absorben los nutrientes de los alimentos, y cuando reciben los plásmidos incorporados en la píldora genética, por mecanismos que todavía no están claros, las células "adoptan" el gen contenido en el plásmido y lo expresan, es decir, siguen las instrucciones que este gen codifica.

En buen español, si la píldora contiene el gen que codifica la insulina, las células del epitelio intestinal ¡empiezan a producir insulina! Acto seguido, tal y como lo hacen con otras proteínas absorbidas en el intestino, pasan esta insulina a la sangre, de modo que en un solo golpe, la técnica resuelve los dos problemas de las terapias comunes: entrega la proteína útil en el torrente sanguíneo, que la distribuye por todo el cuerpo, pero además deja la responsabilidad de la producción al cuerpo humano, con todo lo que esto implica.

Las ventajas no terminan aquí. Otro punto a favor de la técnica nace del hecho de que las células del epitelio intestinal son efímeras: viven de dos a cuatro días y luego son excretadas y reemplazadas por nuevas. Esto significa que las células que "adoptaron" genes extraños sólo viven un par de días y luego salen del organismo. Al salir, obviamente ya no producen para él la proteína útil, y por tanto la concentración en la sangre empieza a bajar. Pero si la persona toma sus píldoras genéticas cada dos o tres días, puede mantener estable el nivel de la proteína medicinal, a la concentración apropiada para mantener a raya a la enfermedad. De la mano con esto van otras dos posibilidades: por un lado, la técnica permite dosificar la cantidad de fármaco circulante. Si un paciente necesita dosis más altas de una proteína, basta con que tome más píldoras; si uno necesita dosis más bajas, tomará menos. Y si por alguna razón se presentaran síntomas secundarios indeseables debido a la presencia de la proteína, bastará con dejar de tomar la píldora.

También es una ventaja que el proceso ocurra en el intestino delgado. Si se ve desde cierta perspectiva, lo que está en el tracto digestivo en realidad se mantiene, de alguna forma, "fuera" del cuerpo. Lo único que entra al cuerpo es la proteína secretada por las células del epitelio intestinal, y estas células mueren cada par de días. En otras palabras, es muy bajo el riesgo de mutagénesis, eventos peligrosos derivados del hecho de que las células "adopten" material genético ajeno. También es casi inexistente el riesgo de que el ADN extraño se propague por el organismo.

Pero sin duda la ventaja más importante es que el paciente puede olvidarse de las inyecciones y sabe que los niveles útiles de la proteína pueden mantenerse con sólo tomar sus píldoras a tiempo.

Progreso a la fecha

¿Qué tan lejos estamos de que las píldoras genéticas propuestas por Rothman y su equipo estén al alcance de todo el mundo? O, si nos ponemos escépticos, ¿podemos siquiera pensar que la técnica funcione? ¿No será una simple conjetura? El reporte de Rothman describe lo que se denomina una "prueba de principio", es decir, un montaje experimental diseñado para demostrar que la idea funciona.

En el experimento, el equipo de científicos usó ratas y ratones de laboratorio y los preparó para inyectarles plásmidos de ADN directamente al intestino. No se los dieron tomados porque faltan por resolver los problemas de la supervivencia del ADN al paso por el sistema digestivo. Además, lo que se buscaba era demostrar el principio. Así pues, prepararon plásmidos que contenían tres genes distintos: uno contenía el gen de la luciferasa, una enzima que no es secretada por las células pero que se usa mucho porque resplandece y es fácil medir su efecto; otro contenía el gen de la hormona de crecimiento humano (hGH), que sí es una proteína secretada; y el tercer lote contenía el gen de la insulina. Se inyectaron dosis de plásmidos a los roedores, y el resultado confirmó lo esperado. Los que recibieron plásmidos con el gen de la luciferasa resplandecieron, demostrando que el gen se expresaba en las células intestinales; los que recibieron plásmidos con el gen de hGH vieron alterados los niveles sanguíneos de la hormona; y los roedores diabéticos que recibieron plásmidos con el gen de la insulina vieron normalizados sus niveles de glucosa en la sangre.

Varios de los científicos que han participado en las tareas de investigación se reunieron para formar la empresa Genteric, con sede en Alameda, California. En mayo de 2001 obtuvieron una patente para el primer método de entrega oral de un ADN no viral que codifica el gen de la insulina humana. Poco después recibieron una extensión de la patente que protege la entrega oral de plásmidos con genes para todas las proteínas secretadas. Esto, en palabras del entonces presidente de la empresa, Martin Cleary, metió a Genteric de lleno en el competidísimo terreno de la biotecnología comercial.

Para el tercer trimestre de 2004, Genteric había progresado en la meta de convertirse en líder del sector ("entrega de proteínas terapéuticas"). Para entonces, el mercado tenía un valor estimado de 32 mil millones de dólares, y de este monto dos tercios los constituían diez proteínas clave, encabezadas por la eritropoyetina, para combatir anemia y cáncer; el interferón alfa, contra la hepatitis B, y el interferón beta, para atacar la esclerosis múltiple. La empresa había logrado 18 patentes y tenía en proceso otras 34, todas vinculadas con mecanismos novedosos de entrega de proteínas medicinales.

Según el calendario de la empresa, a estas alturas deben estar por iniciar el proceso regulatorio y clínico para una terapia similar aplicada al hígado, y entre este año y el próximo tendrán varias líneas de producto listas para empezar pruebas serias. Si todo sale bien, antes de mucho la píldora genética y otras innovadoras técnicas de entrega de proteínas medicinales se harán realidad, para felicidad de los enemigos de la jeringa.